Сара 34 жаста. Ол төрт жыл бойы бала көтеруге тырысып келеді және соңғы екі жылын ЭКҰ емінде өткізді. Эмбриондарды ауыстырудың екеуі де сәтсіз аяқталды.

Екі эмбрион имплантацияға дейінгі қатаң генетикалық сынақтан өтті. Кариотиптік талдау толығымен қалыпты хромосомаларды көрсетті. Овуляция айналасындағы ультрадыбыстық бақылау оның эндометриясының күтілген қалыңдығына, 9 мм-ге жеткенін көрсетті. Оның эстрадиол мен прогестерон деңгейлері де әдеттегі анықтамалық ауқымда қалды. Кәдімгі репродуктивті бағалаулар айқын ауытқуларды анықтаған жоқ, ал гистероскопия полиптерді немесе адгезияларды көрсетпеді.

Содан кейін оның репродуктивті маманы фолий қышқылының метаболизміне гендік тест жүргізуді ұсынды.

Есепте: MTHFR c.677C>T: ТТ генотипі; c.1298A>C: AC генотипі.

Сара әріптер мен сандарды түсіне алмады. Оның дәрігері бұл үлгі оның фолий қышқылының метаболикалық жолы қалыпты тиімділіктің шамамен 30% ғана жұмыс істейтінін білдіруі мүмкін екенін түсіндірді. Көптеген жылдар бойы ол күн сайын стандартты 0,4 мг тұрақты фолий қышқылын қабылдаған.

Өткенге қарасақ, мәселе ол ешқашан тексеруді ойламаған молекулалық деңгейде жасырылған болуы мүмкін.

2016 жылы *Адам генетикасында* жарияланған зерттеу түсініктеменің бір бөлігін ұсынады.Неліктен хромосомалық қалыпты эмбрион әлі де имплантациялау қабілетін жоғалтуы мүмкін??

Зерттеу тобы **MTHFR геніндегі** екі жалпы полиморфизмге назар аударды. Олар көмекші репродуктивті емдеуден өтіп жатқан 138 науқасты және 161 фертильді бақылау субъектісін жұмысқа тартты. Үлгілерге еуропалық текті адамдар, сондай-ақ Солтүстік Африка мен Оңтүстік-Шығыс Азиядан шыққан адамдар кірді. Бұл кең этникалық араласу деректерге күшті негіз берді.

Қорытындылар нақты бағытты көрсетті.

Ананың MTHFR c.1298A>C генотипі жүктілік мүмкіндігіне айтарлықтай әсер етті. Екі ата-ананың MTHFR генотиптері анеуплоидты эмбриондардың қалыптасуына тікелей әсер етуі мүмкін.

Субфертильді науқастардың арасында зерттеушілер ерекше үлгіні де тапты. Анамнезінде эмбрион имплантациясының сәтсіздігі немесе түсік түсіруі бар емделушілерде MTHFR c.677C>T полиморфизмі Харди-Вайнберг тепе-теңдігінен айтарлықтай ауытқуды көрсетті. Популяциялық генетикада ауытқудың бұл түрі көбінесе белгілі бір топтағы биологиялық сұрыптау қысымының қандай да бір түрі арқылы белгілі бір генотиптер қалыптасады деп болжайды.

Ең маңызды нәтиже имплантацияның өзіне қатысты.

677T аллелі хромосомалық қалыпты эмбриондардың имплантация потенциалына айтарлықтай әсер етті. Бұл тұжырым дәрігерлер көптен бері байқаған олқылықты толтырды.

Эмбрионда хромосомалардың дұрыс саны болуы мүмкін. Дегенмен, ол эндометриямен байланысқан кезде, ол дамуын жалғастыру үшін қажетті биологиялық белсенділікті жоғалтуы мүмкін.

Фермент белсенділігінің төмендеуі микроскопиялық тізбекті реакцияны қалай бастайды

MTHFR гені метилентетрагидрофолат редуктазасын жасау үшін нұсқаулар береді. Бұл фермент фолий қышқылының метаболикалық жолының ортасында орналасады.

Фолий қышқылы ағзаға енгеннен кейін оны тікелей қолдануға болмайды. Ол бірнеше күрделі түрлендіру қадамдарынан өтуі керек. MTHFR ферменті соңғы және ең маңызды сатыда тұр.

Полиморфты мутациялар пайда болған кезде бұл қадамның тиімділігі күрт төмендеуі мүмкін. c.677C>T TT генотипі бар адамдарда MTHFR ферментінің белсенділігі қалыпты деңгейдің шамамен 30% ғана болуы мүмкін. Егер c.1298A>C мутациясы да болса, фермент белсенділігінің жоғалуы одан да айқын болуы мүмкін.

Ең маңызды машинасы тым баяу жұмыс істейтін зауыттың құрастыру желісін елестетіп көріңіз. Шикізат жоғары қарай үйіліп жатыр, ал төмен қарай қажетті дайын өнімдер тапшы болып қалады.

Эмбриональды даму – ресурстарды қажет ететін микроскопиялық жоба. Жасушаның жылдам бөлінуі жаңа ДНҚ құру үшін көп мөлшерде пуриндер мен пиримидиндерді қажет етеді. Геннің экспрессиясын бақылау ДНҚ метилденуі үшін метил топтарына байланысты. Бұл процестер негізінен MTHFR белсенділігі арқылы түзілетін соңғы өнімге сүйенеді: 5-метилтетрагидрофолат.

Дайын өнімді жеткізу жеткіліксіз болған кезде микроскопиялық деңгейде кемшіліктер пайда бола бастайды. Хромосомалардың дұрыс бөліну ықтималдығы жоғары, бұл анеуплоидты эмбриондарға әкеледі. Хромосома саны қалыпты болса да, қалыпты емес метилдену эмбрионның қалыпты физиологиялық белсенділігін жоғалтуы мүмкін.

Транспозондар геномның ішіндегі қолға алынбаған жылқыларға ұқсайды. Қалыпты жағдайда метилдену олардың тізгінін ұстап тұрады. Метил топтары аз болған кезде тізгінді босатады. Геномдық тұрақтылық ыдырай бастайды.

Эпигенетикалық өзгерістер тыныш. Олар ДНҚ тізбегін өзгертпейді, бірақ негізгі даму гендерін өшіре алады. Эмбрион белсенділігін жоғалтқаннан кейін эндометриямен тұрақты байланыс орната алмайды.

Метаболикалық кедергіні айналып өтудің техникалық жолы қайда??

Дәстүрлі қоспалар мұнда физикалық қиыншылыққа ұшырайды. Тұрақты фолий қышқылы толығымен MTHFR ферментінің конверсиясына байланысты. Гендік полиморфизмдер ферменттердің белсенділігін нашарлатса, фолий қышқылын қабылдауды көбейту түбірлік мәселені шешпейді.

Бұл басты жолдағы үлкен кептеліске ұқсайды. Бір жолға көбірек көлік жіберу кептелісті нашарлатады.

Қанда метаболизденбеген фолий қышқылының көп мөлшері жиналуы мүмкін. Бұл молекулалар жасуша бетіндегі фолий рецепторларын басып алуы мүмкін, бұл белсенді фолий қышқылының аз мөлшерде сіңірілуін және қолданылуын қиындатады.

Сондықтан дайын пішінді тікелей қамтамасыз ету клиникалық тамақтану араласуының жаңа бағыты болды.

5-метилтетрагидрофолатты тікелей толықтыру MTHFR түрлендіру қадамын толығымен айналып өтуі мүмкін. Эмбрионалды даму үшін қажетті метил топтары мен ДНҚ синтезі материалдарын уақытында жеткізуге болады. Дұрыс дайын пішінді қоспаны таңдау бірнеше техникалық факторларға назар аударуды талап етеді.

Стереохимиялық конфигурация белсенділіктің негізгі детерминанттарының бірі болып табылады. Табиғи түрде пайда болатын пішін - 5-метилтетрагидрофолаттың 6S конфигурациясы. Химиялық синтез биологиялық белсенді емес 6R конфигурациясының қоспаларын оңай шығара алады. Сондықтан жоғары тазалықтағы 6S экстракция технологиясы негізгі скрининг стандарты болып табылады.

Тұрақтылық маңызды. Бос 5-метилтетрагидрофолат тотығуға және ыдырауға өте бейім. Бөлме температурасында белсенді болу үшін ол арнайы тұздармен байланысуы керек. Кальций тұзының кристалдануы қазіргі уақытта ұзақ мерзімді клиникалық қолдану арқылы расталған тұрақтылық ерітіндісі болып табылады.

Магнафолат - осы критерийлерге сәйкес келетін опциялардың бірі. 6S-5-метилтетрагидрофолат кальций белсенді фолий шикізаты ретінде кеңістіктік конфигурация бойынша адам ағзасында кездесетін табиғи белсенді формаға сәйкес келеді. Бұл шикізатты генге тәуелді метаболикалық ферменттермен түрлендіру қажет емес. Ол ішек тосқауылынан тікелей қанға өтіп, жасушаның бөлінуінің және ДНҚ метилденуінің микроскопиялық жұмысына қатыса алады.

Жасуша деңгейіндегі метаболикалық арна қайтадан ашылады.

Сара кейінірек белсенді фолий қышқылы бар қоспаға ауысты. Оның үшінші IVF циклінде эмбрионның морфологиялық дәрежесі бұрынғымен бірдей болды.

Бұл жолы эмбрион мықтап имплантацияланды.

Көмекші репродукциядағы күнделікті скринингтің жаңа перспективасы

*Адам генетикасы* зерттеуі гендік полиморфизмдер мен эмбриондардың өміршеңдігі арасында анық байланыс орнатты. MTHFR гендік сынағы көмекші репродуктивті технологияда күшті клиникалық мәнді көрсетті.

Бұл тек бір гендік локусты оқу ғана емес. Бұл имплантация сәтсіздігі қаупі жоғары пациенттерді анықтауға арналған пайдалы құрал. IVF циклдері кезінде генетикалық тестілеу негізінде тамақтану араласу стратегияларын түзету биологиялық белсенділігі жоғары эмбриондарды таңдауға және өсіруге көмектесуі мүмкін.

Фолий қышқылынан белсенді фолий қышқылына ауысу, мәні бойынша, адамның генетикалық полиморфизміне техникалық бейімделу болып табылады. Репродуктивті медицинада клиникалық шешім қабылдау молекулалық деңгейге тереңдеп барады.

Медициналық прогресс көбінесе кішігірім айырмашылықтарды анық көруден және қашан араласу керектігін білуден басталады.

Анықтамалар

[1] Энсисо М, Сараса Дж, Ксантопулоу Л, т.б. MTHFR геніндегі полиморфизм эмбрионның өміршеңдігіне және анеуплоидия жиілігіне әсер етеді[J]. *Адам генетикасы*, 2016, 135(5): 555-568. doi: 10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, т.б. Қытайдағы MTHFR C677T, A1298C және MTRR A66G гендік полиморфизмдерінің географиялық таралуы: Хань ұлтының 15357 ересектерінен алынған мәліметтер[J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Лян Цзэнлин, Лю Кан, Гу Цзиньхуа, Чен Юнчжи, т.б. Фолий қышқылының және 5-метилтетрагидрофолаттың биологиялық сипаттамалары және қолданылуы. *Қытай тағамдық қоспалары*, 2022, 2-шығарылым.

Тәуекел туралы ескерту

Магнафолат^®тек 6S-5-метилтетрагидрофолат кальций белсенді фолий шикізаты ретінде жеткізіледі. Ол тұтынушыларға тікелей диагноз немесе емдеу туралы кеңес бермейді. Фолий қышқылын қосу туралы кез келген шешім білікті дәрігердің немесе тамақтану жөніндегі маманның басшылығымен қабылдануы керек. Бұл мақаладағы кейіпкер - оқырмандарға ғылыми механизмді түсінуге көмектесу үшін жасалған ойдан шығарылған оқиға. Әңгімедегі клиникалық мәліметтер жиі кездесетін анықтамалық диапазондарға жатады. Осы мақаладағы кез келген себеп-салдарлық интерпретация қатаң түрде келтірілген әдебиеттермен расталған тұжырымдармен шектеледі және өнімнің тиімділігі туралы уәде болып табылмайды.